青蒿素——“中国神药”的光荣与忧思

新华网北京１０月２５日电　青蒿素拯救了数以百万计生命，对世界抗疟疾事业作出重大贡献。“中国神药”名至实归，也为中国带来了自然科学领域的诺贝尔奖。

然而光荣已是历史，人们也应看到隐忧和挑战：青蒿素的国际专利为何旁落，从中能吸取什么教训？现在一些地区的疟原虫已经出现抗药性，又该如何应对？寻找新的抗疟疾药物，中国是否已经落后？

人类与疟疾等传染病的斗争永无休止，鉴往知来、未雨绸缪，方能有助于在漫漫征途中取胜。

中国神药

“诺贝尔奖授予青蒿素的发现是对中国科学界在抗击疟疾中所作贡献的巨大肯定，”世界卫生组织“全球疟疾规划”协调员安德烈亚·博斯曼日前在接受新华社记者采访时说，“过去１５年中青蒿素类复方药成为治疗疟疾的主流药物。”

青蒿素药物普及的１５年，也正是全球抗击疟疾取得重大进展的１５年。世卫组织今年９月发布《实现关于疟疾的千年发展目标》报告，提到进入２０１５年，人类与疟疾斗争的现状与新千年开始时的悲观预言完全相反：与２０００年相比，全球疟疾新增感染人数下降３７％，死亡率下降６０％，可折算为６２０万人的生命被拯救。

显然，青蒿素在这个成就中发挥了重要作用。世界卫生组织《２０１４年世界疟疾报告》显示，世界各国尤其是非洲地区公共卫生部门投放的青蒿素为基础的联合疗法剂量呈不断增长态势，２０１３年全球公共部门共计投放１．８１亿剂青蒿素联合疗法，其中非洲地区就占了１．７２亿剂。

在非洲大地，各国卫生官员、医生和患者无不传诵青蒿素抗疟疾的神奇效果，并称之为“中国神药”、“东方神药”。

青蒿素的发现和推广使用是一段美好的历史。它如何在上世纪七十年代被以屠呦呦为代表的中国科研人员发现，中国古代医书《肘后备急方》又提供了怎样的灵感等细节，在屠呦呦连续获得拉斯克奖和诺贝尔奖等国际大奖后，已经广为人们所知。如今，每当人们谈起青蒿素及其衍生物时从不会忘记它来自中国。

专利之失

不过，细心的人们也许会问，上世纪七十年代就已发现的药物，为什么到这个世纪才成为全球抗击疟疾的主流药物？更有人会发现，如今国际市场上许多青蒿素类药物的专利权都掌握在外国企业手中，这又是怎么回事？

世界知识产权组织法务专员俞志龙对新华社记者说，中国首部《专利法》在１９８５年才实施，此前由于缺少专利法规和意识，中国科研人员于上世纪七十年代末公开发表了青蒿素的分子结构，使得这一发现具有公知性，无法在国际上申请基础专利。

到上世纪八九十年代，中国科研人员已重视为青蒿素申请相关专利。实际上，１９８５年４月１日《专利法》实施第一天收到的专利申请中，就有屠呦呦等人的“还原青蒿素的生产工艺”。

但这个时期没有人能“玩转”国际规则，按国际标准进行药物试验、申请上市和专利保护。直到瑞士的诺华和法国的赛诺菲等国际制药巨头与中国科研机构合作，采取联合申请专利等方式，才逐步把青蒿素推广到全球，根据协议，它们也获得了与青蒿素有关的一些国际专利。

此后，诺华和赛诺菲在合作专利的基础上后续研发，推出了基于青蒿素的一系列衍生药物。而它们新研发的衍生药物不断更新自有专利，是如今在国际市场份额和专利持有数量都超过中国药企的重要原因。

抗药之忧

青蒿素已帮助全球抗疟疾事业取得了有史以来最大的进步，不过这并非“一劳永逸”。在人类战胜传染病的征途中，长期依赖某种药物导致病原体产生抗药性是个老难题，青蒿素并不例外。

“最早有关青蒿素抗药性的报告是在柬泰边境，现在缅甸、越南都有了，”美国国家卫生研究院疟疾功能基因组学主任苏新专说。所幸的是，目前抗青蒿素的疟疾仍限于局部地区，“主要还是在东南亚国家，非洲国家现在还没有”。

苏新专告诉新华社记者，青蒿素的抗药性不是经典的抗药性，而是推迟清除。也就是说，清除疟原虫的周期延长，原来青蒿素见效迅速，用药后２４小时就可以清除体内的疟原虫，但现在可能要等到７２个小时或更长。

新一期英国《自然》杂志也刊登研究说，有证据表明，柬埔寨等地一些对青蒿素有抗药性的疟原虫还能感染非洲的一种按蚊，而这种按蚊是疟疾在非洲传播的主要媒介。也就是说，在全球化时代，青蒿素可能会像前辈药物那样面临世界性的抗药性问题。

历史上，疟疾的抗药性曾反复出现，恶性疟疾对氯喹等前几代药物的抗药性在上世纪六七十年代扩散。考虑到青蒿素单一疗法容易产生抗药性，世卫组织推荐青蒿素为基础的联合疗法（ＡＣＴ）作为目前治疗疟疾最有效的手段，还可以显著降低抗药性威胁。

防控疟疾的国际组织“遏制疟疾伙伴关系”新闻官特里·沃特金斯说：“青蒿素没有代替品，我们必须要维持青蒿素联合疗法的有效性，并且控制大湄公河次区域出现的抗药性问题。”

“距离我们全面需要新药还有大约１０年时间。在那之前，青蒿素联合疗法可能还有效，”德国马克斯·普朗克学会的抗疟疾药物专家彼得·泽贝格尔给出了一个时间估计。

未来之路

一旦病原体对某些药物出现抗药性，人类就必须与时间赛跑，寻找更有效的新药。现在，发达国家多个科研机构和制药企业，都已开始寻找新的抗疟疾药物。

苏新专说，国外有很多人在筛选新的抗疟药，一类是基于青蒿素的结构和作用机制，青蒿素的杀虫功能靠过氧基团，它会把疟原虫的蛋白质氧化，从而把虫杀死，现在很多抗疟药都含有过氧基团，法国、美国都有研究小组在着重筛选这类药物。而另一类是高通量筛选，筛选上万种化学物品，看看哪个有效。一些筛选出来的药正在进行临床试验，但还没有真正应用。

也许是受到青蒿素历史的启发，在这场新的寻找抗疟疾药物的全球竞赛中，西方研究人员也试图从中国传统医药宝库中寻找灵感。

在让屠呦呦受启发的《肘后备急方》中“青蒿一握”的记载之下，还有“常山三两”等针对疟疾的其他药方。当年的“５２３项目”，中药常山曾是研究人员的一个重要备选药，不过因为效果不如青蒿，且活性成分常山碱有一定毒性而被放弃。

而目前，美国哈佛大学的拉尔夫·马齐切克正致力于研究常山的抗疟机理，并认为有望利用常山碱开发出新的疟疾药物，“我们预计５到１０年内将有一种相关药物进入临床应用”。

他在接受新华社记者采访时引用了１９８８年诺贝尔医学奖得主詹姆斯·布莱克的名言：“开发新药最有效的基础，是从一种老药开始。”（执笔记者黄堃，采访记者张淼、林小春、张雪飞、郭洋）