施一公于《自然》首次揭示γ－分泌酶的原子分辨率结构

新华网北京８月１８日电（记者张漫子）清华大学施一公研究团队１８日在《自然》在线发表了题为《人源γ－分泌酶的原子分辨率结构》的文章，揭示了分辨率高达３．４埃的人体γ－分泌酶的电镜结构，为理解老年痴呆症发病机理提供重要基础。

据介绍，此研究结果的意义在于首次展示了γ－分泌酶的原子分辨率结构，并在结构信息的基础上分析了γ－分泌酶中催化亚基ＰＳ１上的致病性的突变，对更进一步了解γ－分泌酶切割底物的机制、研究阿尔茨海默症的发病机理具有重要意义，也为开发治疗阿尔茨海默症的高效药物提供分子基础。

阿尔茨海默症属于神经退行性疾病，又称老年痴呆症，临床表现为脑组织切片中出现淀粉样斑块，神经元逐渐死亡，认知和记忆能力受损，病人逐渐丧失独立生活能力，最后脑功能严重受损直至死亡。我国目前患该病人口高达５００万，由于预治手段不足、缺乏特效药物，该病有发病年龄提前、发病人数增加的趋势，然而其发病机理却有待揭示。

目前研究已知β－淀粉样沉淀是该病的标志性症状之一，而β－淀粉样沉淀的产生是ＡＰＰ蛋白经过一系列蛋白酶切割产生的短肽聚集而来。在此切割过程中，最关键的蛋白酶是γ－分泌酶。

２００６年，施一公将阿尔茨海默症的发病机理作为研究方向，确定其中主要环节为解析γ－分泌酶的高分辨率结构，揭示了突变体的致病机理。

２０１２年１２月，施一公研究团队在《自然》报道ＰＳ１细菌同源蛋白ＰＳＨ的晶体结构，在结构上初步分析了在阿尔茨海默症病人中发现的ＰＳ１突变位点；２０１４年６月，其与英国ＭＲＣ分子生物学实验室白晓晨等人合作在《自然》报道了分辨率为４．５埃的γ－分泌酶复合物电镜结构；２０１５年３月，于《美国科学院院刊》报道ＰＳ１的细菌同源蛋白ＰＳＨ具有与γ－分泌酶类似的底物切割活性，并解析该抑制剂与ＰＳＨ的复合物结构。